熊果酸缓解高脂肪饲料诱导的高胆固醇血症

在高胆固醇血症中，血清总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的浓度升高，这与动脉粥样硬化的风险增加密切相关。熊果酸（UA）是一种三萜羧酸化合物，被发现可以缓解高胆固醇血症及其引起的心血管疾病。本研究旨在阐明UA治疗高胆固醇血症的靶点，并揭示其潜在的分子机制。

实验过程

C57BL/6小鼠喂食高脂肪饲料（40%脂肪热量占比、1.25%胆固醇、0.5%胆酸钠）12周以诱导高胆固醇血症。使用肝组织通过靶向代谢组学验证UA的降胆固醇分子机制，使用血清检测生化指标，并使用整个主动脉分析动脉粥样硬化病变的形成。

进行非靶向代谢组学分析UA在体内影响的代谢产物和相关途径。通过靶点捕获和荧光共定位分析了UA在小鼠肝脏中的主要脂质代谢靶点。评估分子对接、凝胶内荧光扫描和热位移，以进一步研究UA代谢产物与HMGCS1的结合位点。

实验结果与讨论

我们的研究结果表明，HMGCS1是UA的主要脂质代谢靶蛋白。UA代谢产物环氧修饰的UA与HMGCS1中Cys-129的硫醇不可逆地结合，抑制HMGCS1的催化活性，减少体内胆固醇生物合成前体的产生。在饮食诱导的高胆固醇血症小鼠中，UA治疗显著降低了血清中TC和LDL-C的含量以及整个主动脉中动脉粥样硬化区域的形成。

这是首次阐明UA对HMGCS1的不可逆抑制机制。本研究增加了对UA的理解，特别是对降低胆固醇作用的分子机制的理解，并证明了UA作为治疗高胆固醇血症的新疗法的潜力。

原文检索：https://doi.org/10.1016/j.phymed.2022.154233